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Nrf2/ARE信号通路激活剂对选择性运动神经元损伤保

作者:李哲  作者本人请参看权力声明

导师姓名:李春岩 

学位授予单位:河北医科大学 

授予学位:硕士

学位年度:2010

专业:马克思主义哲学 

关键词:

摘要:(该内容经过伪原创处理,请直接查看目录)

  • 阿尔茨海默病(AD)是以记忆力减退、认知功能障碍及神经功能受损为主要临床特征的神经退行性疾病,是一种老年性疾病,与机体和年龄的老化密切相关。其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结以及细胞外存在老年斑,且主要分布在前皮质和海马区。其病因及发病机制尚不清楚,治疗上也缺乏有效的方法和手段,因此需深入的研究。目前由于缺乏模拟AD的理想动物模型,AD的基础研究和药物开发进展受限,因而有待建立理想的和适用的AD动物模型;由于高龄以及脑组织中-淀粉样蛋白(A )的沉积是促使AD发生发展的重要原因,因而有待探讨高龄易

  • 目的: 1.观察伴有胸腺瘤的重症肌无力患者(myasthenia gravis with thymoma,MGT)环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)治疗的疗效及副作用; 2.探讨MGT使用CTX治疗前后重复频率电刺激(repetitive nerve stimulation, RNS)的变化规律。 方法: 1.所有研究对象来源于2006年12月至2013年8月第二炮兵总医院神经内科就诊的MGT患者,经筛查共有62例MGT患者接受CTX治疗直至研究结束,男34例,女28例,纳入时最小年龄2

  • 目的和意义: 本研究采用多种认知电位结合认知功能评定(如威斯康星卡片分类测验)、睡眠多导图和交感神经皮肤反应(Sympathetic skin resporlse,SSR)等指标评价卒中后抑郁的认知、睡眠和自主神经功能,并对不同部位、不同病期的卒中后抑郁进行对比研究。目的是:1、对卒中后抑郁的认知、睡眠和自主神经状况有一个完整的认识;2、探讨抗抑郁治疗对卒中后抑郁的认知、睡H民及自主神经功能的变化的影响。3、为卒中后抑郁的临床诊断、治疗和预后判断提供客观的参考指标。因此,本研究将对卒中后抑郁的临床诊治和预

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    肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)是选择性侵犯上、下运动神经元的慢性进行性变性疾病。患者多在首次出现症状后的3-5年内死亡。ALS的发病机制主要集中在以下几个方面:1)Cu/Zn SOD基因突变;2)谷氨酸的兴奋毒作用;3)线粒体功能异常;4)氧化应激;5)外源性毒素或病毒感染;6)免疫炎症等等。对ALS发病机制及其治疗方法的探讨一直是神经科领域的研究热点,多数学者认为谷氨酸的兴奋毒作用和氧化应激在 ALS 的发病机制中发挥重要作用,其中氧化应激被认为是各种原因诱发的神经变性疾病的最终通路。 目前ALS尚无有效治疗方法,ALS 治疗方向主要包括兴奋性氨基酸拮抗剂、抗氧化剂、神经营养因子、基因治疗、免疫治疗、以及干细胞移植治疗等方面。针对氧化应激这一发病环节,在ALS的治疗中开始应用一些外源性抗氧化剂如N—乙酰半胱氨酸、维生素E、褪黑素等。这些外源性抗氧化剂在体外或体内实验中表现出了一定程度的神经保护作用,但疗效并不满意。另一个可能抵抗氧化应激的有效治疗策略,就是通过化学诱导剂诱导一系列内源性抗氧化酶、抗氧化蛋白的表达,发挥协同的强大的抗氧化作用。 近来文献报道,Nrf2/ARE 信号通路的激活可在多种组织中诱导一系列内源性的细胞保护基因上调,其中包括抗氧化酶、抗氧化蛋白、抗炎和解毒的蛋白。这些抗氧化酶和抗氧化蛋白在神经组织中的表达增加,可对抗由谷氨酸、过氧化氢及多巴胺引起的氧化损伤。因此 Nrf2/ARE信号通路的激活有望成为神经变性疾病治疗的新靶点。二噻环戊二烯硫酮类化合物可以在多种组织中激活Nrf2/ARE 通路,诱导一系列抗氧化酶、抗氧化蛋白的表达。CPDT和D3T 即是此类化合物中的两种强效的诱导剂。另外,二者还具有小分子和相对亲脂的特点,从而具有潜在的治疗神经变性疾病的作用,值得研究推广。 ALS脊髓器官型培养模型作为ALS的一种体外研究方式,它是利用脊髓器官型培养技术,在培养液中加入谷氨酸转运体抑制剂,造成突触间隙谷氨酸浓度的增高,根据谷氨酸的兴奋毒性机制,造成腹角运动神经元选择性损伤。它可以作为一种良好的模型去筛选有效的神经保护剂,为临床前使用某些药物治疗ALS提供重要实验基础。因此,该课题根据谷氨酸的兴奋毒性作用机制,利用脊髓的器官型培养技术,建立肌萎缩侧索硬化脊髓器官型培养模型;在腹角α运动神经元选择性损伤的基础上,在培养液中加入不同浓度的Nrf2/ARE通路激活剂,观察其对选择性运动神经元损伤的保护作用。 课题研究分四部分: 第一部分根据谷氨酸的兴奋毒性作用机制,建立肌萎缩侧索硬化器官型培养模型,在此基础上,筛选有效的Nrf2/ARE 通路激活剂,为进一步研究其保护作用奠定基础; 第二部分根据筛选结果,在培养液中加入不同浓度的CPDrr,利用透射电镜和流式细胞仪等,从不同角度观察CPDT 对选择性运动神经元损伤的保护作用; 第三部分以Nrf2/ARE 通路下游经典抗氧化酶N00l和抗氧化蛋白铁蛋白为代表,利用逆转录多聚酶链反应、免疫印迹等分子生物学方法,观察CPDT是否诱导了二者的功能性表达,探讨CPDT 对选择性运动神经元损伤保护作用的机制。 第四部分在肌萎缩侧索硬化转基因小鼠模型的基础上,利用原子吸收光谱和分子生物学方法,观察转基因小鼠疾病终末期脊髓腰膨大部位铁蛋白表达情况及铁含量的改变,初步探讨铁代谢在ALS发病机制中的作用,为进一步在转基因小鼠上进行CPDT干预打下前期基础。
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