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淫羊藿苷体内处置及代谢动力学研究

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专业:马克思主义哲学 

关键词:淫羊 藿苷 动力学 代谢 体内 研究

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  • 复方丹参片为《中国药典》2000年版一部收载品种,由丹参、三七、冰片组成,具有活血化瘀,理气止痛之功能,用于治疗冠心病、心绞痛.其疗效确切,临床应用广泛,方中药味较少,基础研究较深入,该文选择复方丹参片作为中药复方缓释制剂的模型药物,主要进行了以下研究工作,取得了较满意的结果.1.采用TLC方法对复方丹参多层缓释片中丹参素、原儿茶醛、人参皂苷Rg,1、Rb,1、冰片进行了鉴别.2.考察了影响指标性成分提取率的工艺因素,并采用均匀设计优化了提取工艺.3.对丹参提取物、三七提取物、冰片制剂处方设计的主要理化性

  • 目的: 1.考察淫羊藿苷人工胃肠液及肠道菌群中的稳定性。 2.建立灵敏度高、专属性强、方便可行的HPLC-MS/MS分析方法,测定生物样品中淫羊藿苷及其代谢产物淫羊藿次苷Ⅱ的浓度。 3.进行中国健康志愿者单次口服XX胶囊(淫羊藿总黄酮提取物)后淫羊藿苷及其代谢物淫羊藿次苷Ⅱ的药代动力学研究。 4.进行大鼠灌胃淫羊藿苷单体及XX胶囊的药动学差异比较研究。 5.采用Caco-2细胞培养淫羊藿苷考察其是否被小肠细胞代谢,阐明其生物利用度低的原因。 方法: 1.采用HPLC-UV法研究淫羊藿苷在人工胃肠液中的稳定

  • 眼部药物传递作为控制释放领域的重要分支一直备受人们的关注.眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发安全合理的给药系统,同时又限制了许多药剂学手段的应用,为此类剂型的设计带来了极大的困难.环境敏感凝胶(in situ gel)是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成的非化学交联的半固体制剂.该传递系统完美地融合了溶液与凝胶制剂的优点,特别适合用作眼部给药的载体.该文选择马来酸噻吗洛尔(TM)作为模型药物,采用多项新颖技术与方法,从研究药物的角膜透过性入手,考察水溶性聚合物在离体角膜表面的滞留

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    目的: 1.考察淫羊藿苷人工胃肠液及肠道菌群中的稳定性。 2.建立灵敏度高、专属性强、方便可行的HPLC-MS/MS分析方法,测定生物样品中淫羊藿苷及其代谢产物淫羊藿次苷Ⅱ的浓度。 3.进行中国健康志愿者单次口服XX胶囊(淫羊藿总黄酮提取物)后淫羊藿苷及其代谢物淫羊藿次苷Ⅱ的药代动力学研究。 4.进行大鼠灌胃淫羊藿苷单体及XX胶囊的药动学差异比较研究。 5.采用Caco-2细胞培养淫羊藿苷考察其是否被小肠细胞代谢,阐明其生物利用度低的原因。 方法: 1.采用HPLC-UV法研究淫羊藿苷在人工胃肠液中的稳定性。以乙腈:0.1%甲酸(30:70,VN)为流动相,采用Agilent Extend C18(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱分离,DAD检测器,波长274nm,流速1mL·min-1,进样量20μL。 2.血浆经经乙酸乙酯提取、吹干、复溶后,以0.1%甲酸-乙腈(30:70,V/V)为流动相,采用AGT Venusil XBP-C18(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱分离,流速1.0mL·min-1,柱温30℃,进样量20μL; ESI源,正离子模式,雾化压力为40 psi,干燥气(N2)流速为9 L·min-1,干燥气温度为350℃,毛细管电压4000V。多级反应监测(MRM)方式,m/z 677.1→369.0(淫羊藿苷),m/z 515.1→369.1(淫羊藿次苷Ⅱ),m/z321.0→275.0(内标),扫描间隔为200ms。淫羊藿苷碰撞能量为28eV,碎片电压为135V,淫羊藿次苷Ⅱ碰撞能量为8eV,碎片电压为100V,内标碰撞能量为20eV,碎片电压为135V,电子倍增器电压为800V。 3.8名健康志愿者,男女各半,单次口服15粒XX胶囊,留取血样采用。HPLC-MS/MS法检测血浆中淫羊藿苷及淫羊藿次苷Ⅱ的浓度,采用DAS2.0实用药代动力学程序进行模型拟合并计算其药代动力学参数。 4.16只大鼠随机分为两组,分别灌胃给予相同剂量的淫羊藿苷单体及XX胶囊内容物(以淫羊藿苷计),留取血浆样本,采用HPLC-MS/MS法检测淫羊藿苷及淫羊藿次苷Ⅱ药物浓度,采用非房室模型药代动力学程序PKSolver计算药代动力学参数,评价淫羊藿苷单体及XX胶囊内容物大鼠药代动力学差异。 5.将淫羊藿苷与Caco-2细胞共同孵育,收集基底侧样本,测定淫羊藿苷及其代谢物浓度。 结果: 1.淫羊藿苷在37℃人工胃液中孵育2小时后,仍有90%以上的原形药物。但在人工肠液中孵育12h后,淫羊藿苷减少至80%,表明淫羊藿苷在人工肠液中可被破坏分解。进一步采用HPLC-MS/MS法观察淫羊藿苷在人体肠道菌群的稳定性。结果发现,淫羊藿苷极易被肠道菌群水解,孵育1h后,淫羊藿苷几乎被水解完全,而水解产物淫羊藿次苷Ⅱ也易被肠道菌群进一步水解,产生淫羊藿素,同时发现疑似C6-异戊烯基异构化的淫羊藿素。通过比较人、大鼠肠道菌群对淫羊藿苷及淫羊藿次苷Ⅱ的代谢过程可知,二者较为相似,但大鼠肠菌对淫羊藿次苷Ⅱ的降解速度较为缓慢,且生成的淫羊藿素的量相对较少。 2.HPLC-MS/MS法测定人血浆中淫羊藿苷及淫羊藿次苷Ⅱ浓度,淫羊藿苷及淫羊藿次苷Ⅱ在0.05~10ng·mL-1浓度范围内线性关系良好,回归方程分别为Y=0.2766X+0.0197,(r=0.99302),Y=0.4331X+0.0824,(r=0.99357)。最低定量限均为0.05 ng·mL-1,绝对回收率分别大于65%和55%,相对回收率范围为85%-120%,批内变异均小于10%,批间变异均小于15%,淫羊藿苷与淫羊藿次苷Ⅱ血浆中冷冻及反复冻融条件下稳定。 3.健康志愿者单次口服15粒XX胶囊后,血浆中检测到淫羊藿次苷Ⅱ及微量淫羊藿苷。淫羊藿次苷Ⅱ在健康志愿者体内的药代动力学过程符合权重系数为1/c的一室模型,其主要药代动力学参数:t1/2为(8.954±3.424)h, AUC0-12为(9.642±4.520)ng·mL-1·h, AUC0~∞为(12.884±6.750)ng·mL-1·h。男女健康志愿者各药代动力学参数经双侧t检验显示无统计学意义,提示淫羊藿次苷Ⅱ体内药代动力学行为不存在性别差异。 4.大鼠灌胃相同剂量(50mg/kg,以淫羊藿苷计)淫羊藿苷单体及XX胶囊内容物后淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ的药时曲线出现双峰现象,单体组大鼠血浆淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ的浓度均高于XX胶囊组。用非房室模型计算药动学参数,灌胃给予淫羊藿苷单体及XX胶囊内容物后淫羊藿苷的主要药动学参数分别为t1/2(3.612±1.067)h和(6.022±3.381)h,Tmax(0.958±0.668)h和(1.219±1.129)h, Cmax(21.037±9.090)ng·mL-1和(14.904±4.492)ng·mL-1,AUC0-12(78.488±42.653)ng·mL-1·h和(42.532±13.839)ng·mL-1·h, AUC0~∞(87.054±45.391)ng·mL-1·h和(51.214±13.043)ng·mL-1,h。淫羊藿次苷Ⅱ的主要药动学参数分别为t1/2(3.014±1.358)h和(17.171±10.170)h,Tmax(3.938±2.275)h和(0.938±0.477)h, Cmax(20.943±8.583)ng·mL-1和(5.448±2.381)ng·mL-1, AUC0-12(87.101±24.814)ng·mL-1·h和(18.822±10.160)ng·mL-1·h,AUC0~∞(96.295±22.934)ng·mL-1·h和(35.161±8.405)ng·mL-1·h。灌胃淫羊藿苷单体后,淫羊藿次苷Ⅱ的达峰时间与淫羊藿苷相比明显延后,峰浓度和AUC均有明显降低。这也印证了第一部分的结论,淫羊藿苷在肠道菌群的作用下水解为淫羊藿次苷Ⅱ,因而淫羊藿次苷Ⅱ的达峰时间较为靠后;淫羊藿苷除水解为淫羊藿次苷Ⅱ外,还能进一步水解为淫羊藿素,故淫羊藿次苷Ⅱ的峰浓度较低。但在所有大鼠的血浆中均未检测到淫羊藿素,这可能与淫羊藿素在小肠上皮细胞吸收较差有关。灌胃给予淫羊藿苷单体后,淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ的峰浓度、AUC均高于灌胃XX胶囊内容物,由此可以充分说明,XX胶囊这种黄酮苷混合物的给药方式不利于淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ的吸收。对灌胃淫羊藿苷单体和XX胶囊内容物后淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ主要药动学参数进行统计学分析,结果表明淫羊藿苷除AUC0-12和AUC0~∞具有统计学意义外,其余参数均无统计学意义,而淫羊藿次苷Ⅱ主要药动学参数均具有统计学意义。 5.10μg·mL-1淫羊藿苷Caco-2细胞孵育试验结果表明,淫羊藿苷可被Caco-2细胞内的酶系代谢分解为淫羊藿次苷Ⅱ和淫羊藿素的异构体。 结论: 1.淫羊藿苷在胃内相对稳定,在人工肠液中孵育12小时尚有80%原形存在,但在肠道菌群的作用下可被迅速分解为淫羊藿次苷Ⅱ,并进一步分解为淫羊藿素。 2.健康志愿者口服XX胶囊后检测到淫羊藿次苷Ⅱ和微量的淫羊藿苷,男女志愿者之间药动学参数无统计学差异。 3.大鼠灌胃淫羊藿苷单体和XX胶囊内容物后,单体组大鼠淫羊藿苷及淫羊藿次苷Ⅱ血药浓度均高于胶囊组,经统计学分析淫羊藿次苷Ⅱ主要药动学参数具有显著差异。 4.淫羊藿苷可被Caco-2细胞代谢分解,因而影响淫羊藿苷的生物利用度。 5.整个试验过程顺利,志愿者依从性好,未见任何不良反应发生。
     
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